Em 1989, os atendentes da emergência recebem uma ligação pelo 911 de Maria Rossi confessando que havia matado brutalmente três pessoas. Vinte anos mais tarde, sua filha Isabella tenta compreender a verdade sobre o que aconteceu naquela noite. Ela viaja até o Hospital Centrino para criminosos insanos, na Itália, onde sua mãe foi detida, para determinar se ela é doente mental ou se está possuída pelo demônio. Quando ela recruta dois jovens exorcistas para curarem sua mãe usando métodos não convencionais que combinam ciência e religião, eles se deparam com o mais puro mal, na forma de quatro poderosos demônios que possuem Maria. Muitos foram possuídos por um; somente uma foi possuída por muitos.
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